Welkom op de website van de FSHD Stichting

Nieuw diermodel voor FSHD

Een internationaal team van onderzoekers, mede gefinancierd door de FSHD stichting, heeft een muismodel ontwikkeld met het genetische defect voor FSHD. “We hopen dat in de nabije toekomst deze muis modellen een belangrijke bijdrage zullen leveren aan medicijn ontwikkelingsprogramma's voor FSHD," aldus co-auteur Prof. Silvère van der Maarel van het Leids Universitair Medisch Centrum in een persbericht van de FSH Society.

Het is moeilijk gebleken dier modellen voor FSHD te maken omdat het stuk DNA dat FSHD veroorzaakt alleen voorkomt bij bepaalde apensoorten. Eerder gemaakte muismodellen hebben kenmerken van FSHD, maar zijn gemaakt door de “thermostaat” van een gen erg hoog te zetten, condities waarvan onderzoekers vrezen dat die niet overeenkomen met de menselijke ziekte.

Het team van onderzoekers uit Leiden, Nijmegen, Londen, en Rochester en Seattle in de Verenigde Staten heeft nu muizen ontwikkeld die het stuk “FSHD DNA" dragen. Dit DNA staat bij onderzoekers bekend als “D4Z4” en het bevat bij gezonde personen tussen de 11 en de 150 herhalingen van dezelfde DNA code. De meeste mensen met FSHD hebben echter tussen 1 en 10 van deze herhalingen, waardoor het gen DUX4, dat in de laatste herhaling verborgen zit, actief wordt en FSHD veroorzaakt. De onderzoekers brachten 2,5 van die herhalingen in bij een muis, die dus model staat voor FSHD. Bij een andere muis brachten ze 12,5 herhalingen in en deze muizenstam staat model voor gezonde mensen. Ze noemen deze muizen “D4Z4-2,5" en "D4Z4-12,5”.

Net als bij mensen met FSHD en gezonde mensen was DUX4 zowel in de D4Z4-2,5 muis als de D4Z4-12,5 muis actief in (met name mannelijke) geslachtscellen en in embryonale stamcellen. Maar DUX4 komt bijna niet voor in spiercellen van D4Z4-12,5 muizen, terwijl dat bij D4Z4-2,5 muizen wel het geval is. Dit is wederom vergelijkbaar met de menselijke situatie. Ook het patroon van activiteit in de D4Z4-2,5 muizenspieren (veel activiteit in een beperkt aantal cellen) komt overeen met FSHD bij de mens. Ook was het DNA van de D4Z4 herhalingen dichter van structuur bij de D4Z4-2,5 muis dan de D4Z4-12,5 muis.

Ondanks de veranderde genetica van de D4Z4-2,5 muis ontwikkelt deze muis geen duidelijke spierziekte. Waarom dit zo is is (nog) niet bekend. Een mogelijke verklaring kan zijn de grote verschillen tussen muis en mens: "denk alleen al aan de Mdx muis die in niets lijkt op Duchenne bij de mens," aldus Silvère van der Maarel. Een andere verklaring kan zijn het feit dat muizen geen 80 jaar leven, of zelfs 20, wanneer in de meeste patiënten de eerste tekenen te merken zijn.

De D4Z4-2,5 muizen hebben dus genetische kenmerken die overeenkomen met FSHD. De onderzoekers waarschuwen echter dat de verschillen tussen de D4Z4-2,5 muis en de D4Z4-12,5 muis mogelijk het gevolg zijn van nog onbekende verschillen tussen de plaatsen in het genoom waar de D4Z4 herhalingen zijn ingebouwd. Ook kostte het de onderzoekers maar liefst 450 pogingen voordat ze slaagden in het genereren van de D4Z4-2,5 muis, dus mogelijk spelen daar bepaalde speciale omstandigheden. Desondanks zijn de onderzoekers optimistisch dat deze muizen de kennis over het ziektemechanisme van FSHD zullen vergroten, en dat deze muizen gebruikt gaan worden voor het testen van medicijnen.

De resultaten die hier beschreven staan zijn op 4 april 2013 gepubliceerd in het tijdschrift PLOS Genetics, en zijn gratis te raadplegen: www.plosgenetics.org

Frank van Zimmeren