Roadmap 2012–2015

Op 30 september en 1 oktober 2011 vond de derde door de FSHD Stichting georganiseerde Roadmap bijeenkomst plaats op Schiphol. Twintig wetenschappers die actief aan FSHD werken waren aanwezig, onder hen Alexandra Belayew, die als eerste publiceerde dat DUX4 de belangrijkste factor bij FSHD is, en Silvère van der Maarel en Richard Lemmers die ontdekten dat een Single Nucleotide Polymorphism in de chromosomale regio ná de laatste D4Z4 repeat een canoniek polyA signaal creëerde voor DUX4 transcripten. Dit resulteert in giftige DUX4 niveaus. Vanwege deze, en andere, zeer goede resultaten behaald in de periode 2007-2011 was de focus van deze 3e bijeenkomst: 'Hoe de kloof tussen fundamentele kennis en behandelingen voor FSHD patiënten te overbruggen', met andere woorden: Hoe vertalen we de nieuwe onderzoeksresultaten naar nieuwe behandelingen voor patiënten? Er was consensus dat 'Transcriptionele derepressie van D4Z4/DUX4 in de skeletspieren alle FSHD1 en FSHD2 patiënten verenigt'. Er was ook consensus over wat er gedaan moet worden om behandelingen voor FSHD patiënten te ontwikkelen. In de eerste plaats (en de FSHD Stichting is hier al mee bezig), dienen Registry procedures te worden vastgesteld, anders kunnen geen patiënten studies worden uitgevoerd. Daaraan gerelateerd is klinisch management. Ten tweede moeten nieuwe / betere biomarkers worden gevonden om de effecten van behandelingen te volgen. Met name moeten de niet-invasieve MRI-procedures die zijn ontwikkeld door Arend Heerschap cs worden verfijnd. Ten derde moeten celsystemen worden ontwikkeld waarin DUX4 tot expressie komt op ongeveer hetzelfde niveau als in menselijke FSHD cellen zodat bestaande bibliotheken van kleine moleculen van de farmaceutische industrie gescreend kunnen worden. Men zoekt kleine moleculen die DUX4 expressie verminderen en / of de zogenaamde foot print-eiwitten (= proteïnen die door de directe of indirecte invloed van DUX4 tot over- of onder expressie komen) terug naar hun normale niveau brengen. Heel belangrijk zal zijn om te zien of kleine moleculen atrofie kunnen verminderen, zoals gemeten in FSHD- achtige cellen. Een andere route naar therapie kan zijn nieuwe technieken om DUX4 expressie te silencen (RNA-interference) of om stamcellen te gebruiken om de schade veroorzaakt door DUX4 de-repressie te repareren of onschadelijk maken van de zeer recent in FSHD cellen ontdekte niet-coderende RNA-moleculen (Davide Gabellini). Hoe veelbelovend deze nieuwe technieken kunnen zijn blijkt uit het werk van Scott Harpers en Davide Gabellini’s groepen die met behulp van RNA-interferenc methoden respectievelijk DUX4 en FRG1 in muizen het zwijgen oplegden, en in beide gevallen was er een merkbare verbetering van de fysieke prestaties van de behandelde muizen. Desondanks moeten er betere muismodellen ontwikkeld worden. Een andere veelbelovende route zal voortbouwen op het werk van Roberta Morosetti cs met behulp van meso-angioblasten om beschadigde spieren te repareren. Derhalve zal de FSHD stichting onderzoek steunen naar: 

1. betere diermodellen, 
2. betere niet-invasieve technieken om de impact van therapeutische behandelingen te volgen, 
3. screening van kleine verbindingen die DUX4 expressie kunnen beheersen en het gebruik van nieuwe technieken zoals RNA-interference om DUX4 expressie te controleren 
4. de toepassing van de meso-angioblasten of andere stamcelachtige cellen om beschadigd spierweefsel te herstellen.